私の家内の場合、外から見ているとほとんど「寝たきり」ではあるが、それは寝ている（眠っている）のではなく、横になっていないと神経痛（正しくは「中枢痛」）に耐えられないということである。したがって、「寝たきり」でベッドの中に24時間中20時間横になっていても、ぐっすりと眠ることができない。痛みが深い睡眠を阻害している。

逆に、多発性硬化症や視神経脊髄炎の患者は、外見上の障害以上に神経痛の障害によって日常生活を阻害されている。神経痛障害の方が運動障害よりもはるかにきついと言ってもいい場合がある。

有効な痛み止めができるだけでも、この病気の再発率はかなり落ちると思うが、ところが中枢痛の原因はほとんどわかっていない。多発性硬化症やNMO（視神経脊髄炎）の患者には中枢痛の処方箋が必ず処方されているが、処方している医師の方は確たる科学的根拠を持っているわけではない。中枢痛についてもっともそうな説明をする医師はほとんどにせものだと思った方がいい。

以下は、「痛み」論についての例の「P」さんとのやりとり＋私の勉強の私的ノートです（間違っているところがあればすべて私の責任）。

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MS患者において、「痛み」は医師が関知する以上に深刻な問題。

臨床の現場では「痛みのみ」の初発例も医師は時に経験していると思われるが、実際には後日「MS」と診断され、振り返ってみて、「あぁ、あの痛みもMSによるものだったのか」ということが多い。それだけに麻痺や直腸膀胱障害等に比べMSの症状としての痛みは相対的に軽んじられている。

その理由は、直接評価が困難であり臨床現場で患者の訴えに対応した客観的な証左が取れないこと、疼痛全般に関する科学的な見解が明確になっておらず、治療が難しい領域であること、何よりMSに限らず不定愁訴として「痛み」（頭痛、腰痛、腹痛、歯痛etc）は訴えが多いので医者も鈍感になっていることも考えられる。

MSの痛みに関する研究は多くはないし、確たる理論も構築されていない。一時的に生じる急性疼痛であれば、当座凌げればまずはいいとしても、持続する慢性疼痛の苦しみは本人のみぞ知る苦痛。医師にはわからないことの方が多い。

MSにおける慢性疼痛の実態調査はパラパラと幾つかあるが、詳しいものは、2007年のJournal of　Pain誌に発表されたオーストラリアのMS患者100名弱の臨床研究。同解析では実に64%の患者において慢性疼痛の訴えが認められている。

このうち、61%は異常感覚痛＝dysesthetic pain。締め付けられたりうずいたりする痛み。また71%は断続的に痛みが強くなったり弱くなったりする波のある慢性疼痛を経験している。

患者の痛みの表現として最多であったのは「締め付けられる痛み（squeezing or cramping pain）」で57%、次いで「うずくような痛み（aching pain）」で56%。

（頭痛以外の）部位としては両下肢が43%で最多、次いで両側体幹部（胴体）が33%。痛みは表在痛ではなく、77%が「深部の痛み」と訴えている。

54%の患者が非麻薬性鎮痛剤（ボルタレン・ロキソニン・ハイペンなどの類）、30%が筋弛緩剤・抗痙攣剤（前者はミオナール・テルネリン・リオレサールなど、後者はテグレトール・ガバペンなどの類）、同率30%は抗うつ剤・抗不安薬（前者はトリプタノールやパキシル、後者はセルシンやデパスの類）を服薬していたが、患者の33%は「どの薬も効かないからもう医者に痛みの相談をしない」と考えている。

痛みが何故生じるかについては、いくつかの仮説が提示されているが、はっきりと証明されておらず、或いは実際の臨床実地でそれらを診断的に確認することは困難な状況。

最多部位である下肢や体幹の痛みについて乱暴に説明を付ければ、古典的に知られている痛みの経路は

（a）さまざま刺激により末梢（皮膚や筋肉など）の知覚受容器（刺激されると電気が発生する装置）が興奮し、これによって発せられた電気信号（ナトリウムイオンによる信号）が、

（b）末梢神経内を伝導し脊髄へ到達し

（c）脊髄から頭にある視床に向けて上に走る神経線維を伝導し

（d）視床内でのサーキットで情報が処理・集約されて

（e）最終的に大脳にその電気信号が伝達され「痛い」と感じる

という経路。

髄鞘がない神経における伝導速度は毎秒1mに過ぎず、これでは足の痛みを「痛い」と感じるのに2秒程かかってしまう（これでは足で釘を踏んでもすぐには気付かない）。

この伝導を早く伝えるためにミエリンが巻かれているが、MSで障害が生じるミエリンは主に（c）～（e）の部分。

この部分は中枢神経系に属しており、この部位の障害による痛みは「中枢痛」と呼ばれている。健常人が経験する痛みが「外的刺激」による痛み。「外的」というのは、痛みを感じる経路は正常であるため、外的刺激を取り除きさえすれば除痛できるということ。炎症が原因なら抗炎症剤によって除痛したり、虫歯が原因なら虫歯を除去することによって除痛するという場合がそれにあたる。そういった「外的刺激による痛み」に対して、「中枢痛」は神経痛、つまり痛みを感じている経路そのものの障害により起こる痛み。したがって、本質的に「痛みとは何か」が分からないと究極の治療はできない。

MSにおける「中枢痛」の原因として、

1） この（c）～（e）痛みの経路＝「脊髄視床路」に病変がある（つまり脱髄によって神経伝導がスムースにいかない）

2） 脱髄によってナトリウムイオンを出し入れするポンプが変性してしまっていて異常な興奮性を持っている

3） 脱髄病変における炎症性のグリア細胞がいろいろなサイトカイン（ホルモン様物質）を出して痛みを励起している

などが提示されていますが、分かったような分かってないような説明に過ぎない。痛みの細分類による治療法の選択は困難な状況だと言える。

即ち、「締め付けられる痛み」と「うづくような痛み」の両方を感じていたとしても、それぞれを理論的に分解し、対応した治療をするというのはできないのが現状。

実際のところ痛みの研究において最も重要なのは、最終段階の（e）、つまり「痛い」とはどういうことかという本質論だが、まったく解明されていない。

「痛い」と感じる神経が大脳のどの辺りにあるのか分かったとしても、その神経が痛み信号を受け取ることが、どうして我々の「痛い」という感覚に繋がるのか、まるで分からない。それゆえ、痛いところの神経細胞だけを選択的に抑える薬剤 － これが鎮痛剤としては最強になりますが － は開発されていない。

手術（脳外科での脳切除などは最たるもの）で痛みを感じさせないためには、完全なる鎮静と麻酔薬を使っているが、これは脳全体の機能をシャットダウンしているのとほとんど同じであって、日常生活には使えない。実際には、抗不安薬や抗うつ薬によって脳全体をなんとなくぼんやりさせる程度に留まらざるを得ない。

「中枢痛」に対する痛みのコントロールは開発途上にありますが、MSに限らず、脳梗塞、脳出血、脊髄損傷などにおいても「中枢痛」は生じている。

これらの中には少数ながら臨床治験が組まれたものがあり、それらをまとめて、2006年に欧州神経学会（EFNS）が神経痛に対するガイドラインを纏めており、その中に中枢痛に対する治療ガイドラインを提示している。

EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain. Eur J Neurol誌（2006年）というもの。

現時点ではこれに沿った形での治療を基準に、個々の患者の反応を見て調節するというのが最も現実的な対応かと思われる。以下、中枢痛ガイドライン部分の記載を抽出。

＝＝＝＝＝以下ガイドライン＝＝＝＝＝

●中枢痛
中枢痛或いは中枢性神経痛は中枢神経系における病変に伴う疼痛。中枢痛は脳梗塞、脊髄損傷、MS、或いはその他の原因によって生じる。疼痛の性状は燃えるような痛み、撃たれたような痛み、うづくような痛み、チクチクするような痛みなどであり、多くは異常感覚や痛覚過敏、特に接触や寒冷によるアロディニア（本来痛みとならない刺激で痛みを感じる現象）を合併する。

１）三環系抗うつ薬
アミトリプチリン（商品名：トリプタノール等）は脳梗塞後及び脊髄損傷による疼痛で調査されている。脳梗塞後の15名の解析では、アミトリプチリン75mg／日はプラセボ（偽薬）或いはカルバマゼピン（商品名：テグレトール等）800mgよりも除痛に勝っており、またカルバマゼピンはプラセボ同等の効果しか無かった。脊髄損傷84名の解析ではアミトリプチリン（平均55mg／日）は効果無しと判断されたが、しかしながらこれは神経痛の評価が不充分であったことに起因する可能性が高い（神経痛ではなく、痛み全般の程度を効果指標としたため）。

２）抗痙攣薬
脳梗塞後の30名の患者の解析では、Lamotrigine（商品名：Lamictal（日本未承認））200mg／日はプラセボに比して顕著に痛みの程度を改善した。脊髄損傷の患者においては400mg／日までのLamotrigineによって自発痛ないし誘発痛を改善させることはできなかったが、不完全型の脊髄損傷に絞って事後解析したところ効果が認められていた。

脊髄損傷の20名の患者の解析では、3600mg／日までのガバペンチン（商品名：ガバペン等）は顕著に有効性が認められた。脊髄損傷の137名の患者の解析（ランダム化治験）では、平均460mg／日のプレガバリン（商品名：リリカ等（日本未承認も厚生労働省で議題に上がっている））は顕著に有効であった。他方、脊髄損傷のランダム化治験においてバルプロ酸（商品名：デパケン等）は2400mg／日までの量で3週間使用されたが、プラセボと差異は得られなかった。

３）麻薬
末梢性神経痛ないし中枢痛に対するランダム化治験は1試験しかない。レボルファノール（商品名：レボルファン等（日本未承認））は高容量（8.9mg／日）だと低容量（2.7mg／日）に比して中枢痛の患者に有効性があったが、この治験にはプラセボは組み込まれていない。脊髄損傷、MS、その他の間での効果の差異は認められなかったが、脳内に病変がある患者では副作用の為により早期にドロップアウトすることが多かった。

４）その他
11例の脊髄損傷の患者における治験では、メキシレチン（商品名：メキシチール等）450mg／日はプラセボと効果に差異が無かった。しかし低容量であったことと、患者数が少なかったために効果が確認されなかった可能性がある。

カナビス化合物（大麻成分）はMSにおいて最近2件のランダム化治験が行われた。24名が参加した一つの試験では経口THC（商品名：マリノール等（国内では大麻取締法により使用禁止））5～10mg／日を3週間投与すると、プラセボに比して除痛効果が確認された。THCは持続性の痛みや発作性の痛みに有効であったが、機械的なアロディニアには効果を認めなかった。口腔粘膜にスプレーするカナビス化合物合剤（2.7mgのTHC＋2.5mgのcannabidiol：商品名Sativex等（国内では大麻取締法により使用禁止））は現在第三相臨床治験が施行されている（註：効果ありとの結論がでました）。66名の患者による（このスプレー剤の）治験では疼痛と睡眠に対して効果が示されている（平均スプレー回数＝9.6回）。事後解析では、有痛性筋痙攣の患者のほうが神経痛の患者よりも効果を認めていた。

５）まとめと推奨治療
中枢痛に対するランダム化治験が少数に過ぎず、また個々の治験参加患者数も少ないことを鑑みると、治療は末梢性神経痛治療の一般原則と副作用の状況に拠らざるを得ない。脳梗塞後および脊髄損傷後の痛みに対してはLamotrigine、ガバペンチン、プレガバリン、三環系抗うつ薬にレベルBのエビデンスがある。麻薬の使用に関してはより低いレベルCのエビデンスしかない（プラセボとの比較試験がないため）。脊髄損傷後の痛みに対してバルプロ酸とメキシレチンが「無効である」ことに対してはレベルBのエビデンスがある。

尚、MSに伴う中枢痛に対してはカナビス化合物がレベルAの顕著な効果を出しているが、安全面での憂慮事項がある。このため、我々は他の中枢痛に対して有効とされる他の治療薬をまず使用することを推奨する。

＝＝＝＝＝以上ガイドライン＝＝＝＝＝

レベルA、B、Cというのはエビデンスのレベルのこと。エビデンス「レベルA」が一番強いエビデンスになる。医学用語としての「強いエビデンス」＝「レベルA」とは、「薬が最も良く効く」という意味ではない。「効く」という事象の証明が一番確実にされているということの度合いが「エビデンス」ということ。決して効くことが証明されたということではない。

このガイドラインと国内での承認状況を勘案すると、以下の二種類の薬剤が浮かび上がる（それぞれの推定作用機序を併記）。

１）アミトリプチリン（商品名：トリプタノール等）

神経終末（シナプス）からのモノアミン神経伝達物質を再取り込むのを阻害する（うつ病ではセロトニンが減少するという仮説があり、シナプスから放出されたセロトニン（モノアミン）がまたシナプスに回収される機構を阻害することで、本剤はセロトニン濃度を上げ、うつ病に効くと推測されている、しかしだからなぜ痛みに効くのかは不明。セロトニン以外のいろいろな脳内ホルモンが変動するので、機序不明。

２）ガバペンチン（商品名：ガバペン等）
シナプスの電位依存性カルシウムチャネルを阻害し、信号伝達を阻害するが（よって痙攣時の異常電気信号が脳内に広がることを防ぐが）、それが、なぜ痛みに効くのかは不明。

アミトリプチリンは国内では、
【精神科領域における欝病・欝状態、夜尿症】でしか保険適用はなく、厳密には神経痛に対しては保険適用はない。よって処方されると、保険病名（保険を通すための病名）としてはうつ病扱いされることが多い。

また、ガバペンチンの国内承認はあくまで、【他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）に対する抗てんかん薬との併用療法】としてのみ認められている。他の抗痙攣薬との併用でないと、保険上は使ってはいけない薬のため、面倒くささから、抗痙攣薬の一種であり、三叉神経痛に対しても保険適用のあるカルバマゼピン（商品名：テグレトール等）が処方されていることが多い。

上記のガイドライン上は、エビデンスがはっきりしない。裏技的に、保険病名を「てんかん」にして、カルバマゼピンを（保険を通すために）極少量使いつつ、メインはガバペンチンを処方するというケースがある。

あとはファイザーが欧米で神経痛に適用が取れているプレガバリン（商品名：リリカ等）を国内でも（話題になっている）線維筋痛症に限らず、「中枢痛」に適用申請を出してくれると、選択枝が広がるように思われる。

またトリプタノール（副作用で使えない人にはパキシルかジェイゾロフト）とガバペン（と保険を通すための少量のテグレトール）を使う場合もあるが、有効性は個人差が激しい。帯状疱疹後の高度の神経痛で何年も悩まされている人＝テグレトールも神経ブロックも漢方も麻薬（モルヒネ・フェンタニルパッチ）みんなダメだった人にガバペン2400mgを使た場合、痛みの訴えはゼロとは言いないが、直感的には1／10くらいになった症例もある。他方、効いているのか分からない人も多いですが、投与当初の眠気がクリアできれば（ゆっくり漸増していけば）、他の抗痙攣薬に比して圧倒的に耐用性が高い場合がある。目だった副作用もない。

【第二版】（Pさんより補足の報告有り）

＞芦田さん from P

御無沙汰しております。
文中に出ております、Lamotrigine（商品名ラミクタール）ですが、本邦で承認・販売開始され、昨年末より使用可能となりました（http://www.glaxosmithkline.co.jp/press/press/2008_07/P1000504.html）。
ただ、ガバペンチン（商品名ガバペン）と同様に、てんかん治療における、第二剤目としてのみ保険適用となっており、純粋に神経痛（中枢痛）に対しての使用は保険適用外となっています。

またプレガバリン（商品名リリカ）は、本邦では「末梢神経障害性疼痛」で臨床試験を行っており（http://www.pfizer.co.jp/pfizer/development/clinical_development/list/index.html）、「帯状疱疹後神経痛」では承認を得たようです（http://www.pfizer.co.jp/pfizer/company/press/2009/2009_03_03.html）。欧州と同等に神経痛・中枢痛についても今後保険適用の承認を得てほしいところですが、何にしても早く売り出してほしいところです。

尚、ごく最近のイタリアからの報告ですが、ガバペンチン（商品名ガバペン）・プレガバリン（商品名リリカ）・カルバマゼピン（商品名テグレトール）等が無効ないし不耐であったMS患者計20名を対象に、レベチラセタム（商品名：Keppra（本邦未発売））と偽薬のランダム化試験を行ったところ、3か月のフォローアップでレベチラセタム内服患者の80%以上で疼痛の改善を得たとの報告がありました（ちなみに偽薬で改善した（プラセボ効果）率は14%程度でした）（European Journal of Neurology誌、2009年）。

このレベチラセタム（商品名Keppra）はやはり抗てんかん薬ですが、開発元のUCBと国内共同開発元の大塚製薬が既に承認申請を出しており（http://www.ucbjapan.com/documents/08.06.10_Press_release_final(1).pdf）、承認待ちの状態です。抗てんかん薬としての使用を要望する日本小児神経学会の後押し（http://child-neuro-jp.org/visitor/iken2/levetiracetam.html）もあるので、近いうちに承認されるものと推定されます（ただ、ガバペン、リリカ等と同様にやはり抗てんかん薬としての適応となるかと思います）。

近いうちに中枢痛に海外で承認ないし効果が報告されている新規薬剤が（ようやく）本邦で（保険適用外ではありながらも）使用可能になる可能性が高いのは数少ない朗報かも知れません。

以上、御参考までに補足致します(2009年06月24日 12:52)

※とりあえず終わりですが、このノート、まだまだ続く。

※私の多発性硬化症そのもの、視神経脊髄炎そのものについての見解は以下を参照のこと→http://www.ashida.info/blog/2008/03/post_277.html

（Version 3.0）

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